一(yi)、生(sheng)物(wu)醫學中的黃金

黃金(jin)(jin)在(zai)醫學上(shang)的(de)應用(yong)已有(you)數(shu)千(qian)年(nian)的(de)歷(li)史。黃金(jin)(jin)的(de)延(yan)展(zhan)性(xing)、延(yan)展(zhan)性(xing)和(he)(he)無毒性(xing)使(shi)得黃金(jin)(jin)被廣泛應用(yong)牙(ya)科(ke)領域(yu)，用(yong)于牙(ya)齒修復(fu)。在(zai)現代醫學中(zhong)，金(jin)(jin)具有(you)高(gao)生(sheng)物(wu)相容性(xing)和(he)(he)最小(xiao)的(de)組織反應優(you)勢，金(jin)(jin)合(he)(he)(he)金(jin)(jin)制(zhi)成(cheng)的(de)植入體已被用(yong)于牙(ya)科(ke)以外的(de)多(duo)個醫療(liao)領域(yu)，包(bao)括眼瞼閉合(he)(he)(he)、中(zhong)耳重建(jian)和(he)(he)語音假(jia)體。此(ci)外，金(jin)(jin)還(huan)用(yong)于生(sheng)物(wu)醫學研究。在(zai)免疫金(jin)(jin)電子顯微鏡中(zhong)，膠(jiao)體金(jin)(jin)顆粒與抗體結合(he)(he)(he)，可檢測(ce)特(te)定的(de)抗原，從而觀察(cha)抗原的(de)位置。除了植入物(wu)和(he)(he)研究工(gong)具，金(jin)(jin)還(huan)具有(you)藥理作用(yong)。

1、金諾芬是現代最著名的一種含有黃金的制劑

20世紀20年(nian)(nian)代(dai)初，細(xi)菌學(xue)家(jia)Robert Koch通過(guo)體外試驗(yan)證明了(le)金(jin)(jin)(jin)的(de)(de)(de)(de)氰(qing)化物具(ju)有(you)抑(yi)制分枝桿菌的(de)(de)(de)(de)作用(yong)(yong)。隨后，科(ke)學(xue)家(jia)們(men)又將金(jin)(jin)(jin)的(de)(de)(de)(de)氰(qing)化物改造設計成(cheng)硫(liu)醇鹽結(jie)(jie)構的(de)(de)(de)(de)Au(I)，希望能得到毒副(fu)作用(yong)(yong)小(xiao)的(de)(de)(de)(de)金(jin)(jin)(jin)配合(he)(he)物。20世紀30年(nian)(nian)代(dai)，Forester首次報道了(le)硫(liu)金(jin)(jin)(jin)代(dai)葡(pu)萄糖和金(jin)(jin)(jin)硫(liu)蘋(pin)果酸(suan)對類風(feng)濕關(guan)(guan)節炎可喜的(de)(de)(de)(de)治療效(xiao)果，但其(qi)存在嚴重(zhong)的(de)(de)(de)(de)腎毒性(xing)。后經過(guo)科(ke)學(xue)家(jia)們(men)的(de)(de)(de)(de)不(bu)斷改進，如(ru)改變給藥(yao)方式(shi)、改造藥(yao)物結(jie)(jie)構和降低給藥(yao)劑量等，最終，金(jin)(jin)(jin)諾芬(Auranofin)于1985年(nian)(nian)正式(shi)被批準用(yong)(yong)于臨床風(feng)濕性(xing)關(guan)(guan)節炎的(de)(de)(de)(de)治療。就藥(yao)代(dai)動力(li)學(xue)而(er)言，金(jin)(jin)(jin)諾芬口(kou)服(fu)后，所(suo)含(han)金(jin)(jin)(jin)的(de)(de)(de)(de)25%被吸收，其(qi)中約40%與紅細(xi)胞(bao)(bao)結(jie)(jie)合(he)(he)，60%與血清蛋(dan)白(bai)結(jie)(jie)合(he)(he)，表明了(le)血藥(yao)濃度與療效(xiao)或不(bu)良反應發(fa)生率的(de)(de)(de)(de)相關(guan)(guan)性(xing)低。隨后，在體內外研(yan)究(jiu)中人們(men)又發(fa)現金(jin)(jin)(jin)配合(he)(he)物具(ju)有(you)抑(yi)制細(xi)胞(bao)(bao)生長和抗(kang)HIV的(de)(de)(de)(de)作用(yong)(yong)，例如(ru)金(jin)(jin)(jin)諾芬可延長患有(you)白(bai)血病P388細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)小(xiao)鼠(shu)的(de)(de)(de)(de)存活時間等，自此，金(jin)(jin)(jin)類配合(he)(he)物的(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)成(cheng)為備受(shou)科(ke)學(xue)家(jia)關(guan)(guan)注的(de)(de)(de)(de)熱點(dian)。

圖1 金諾(nuo)芬Auranofin化學結構(gou)

近80年來(lai)，金離(li)子(zi)一(yi)直(zhi)被(bei)用于(yu)類(lei)風濕性關(guan)節(jie)炎的治(zhi)療中(zhong)，幾種金化(hua)合物被(bei)開發用于(yu)腸胃外(wai)或口(kou)服給藥(yao)(yao)。其(qi)(qi)中(zhong)，金鈉硫代評估酸已被(bei)廣泛研究(jiu)。金化(hua)合物可(ke)以(yi)單獨使用，也可(ke)以(yi)與(yu)其(qi)(qi)他藥(yao)(yao)物聯合使用。在(zai)最近的意向隨(sui)機(ji)雙盲、雙觀察員、安慰劑對照的多中(zhong)心實(shi)驗（METGO研究(jiu)）中(zhong)，類(lei)風濕關(guan)節(jie)炎患(huan)者對甲氨蝶呤的反應低(di)于(yu)最佳，每周(zhou)肌肉注射引起了(le)顯著的臨(lin)床(chuang)改善。其(qi)(qi)機(ji)制上不完全清楚，但(dan)在(zai)患(huan)病(bing)關(guan)節(jie)的驗證(zheng)衰減被(bei)認(ren)為發揮了(le)重要作用。體外(wai)研究(jiu)表(biao)明，金離(li)子(zi)抑(yi)制T淋(lin)巴細(xi)(xi)胞活化(hua)和抗原呈遞(di)以(yi)及抑(yi)制促炎細(xi)(xi)胞因子(zi)的過度產生。目(mu)前有臨(lin)床(chuang)試(shi)驗測試(shi)表(biao)明金諾芬在(zai)治(zhi)療卵巢癌(ai)和痢疾(ji)等疾(ji)病(bing)上也有一(yi)定效果，醫學(xue)界也一(yi)直(zhi)在(zai)開展與(yu)其(qi)(qi)相(xiang)關(guan)的各種試(shi)驗。

圖(tu)2 金納米粒子

金(jin)納(na)(na)(na)米(mi)粒子在(zai)(zai)醫學領(ling)域最令人期待的(de)(de)應用是(shi)在(zai)(zai)癌癥(zheng)光(guang)(guang)(guang)熱(re)(re)療(liao)法(fa)領(ling)域。癌癥(zheng)嚴(yan)重威脅著人類的(de)(de)健康(kang)，而現(xian)有(you)(you)的(de)(de)臨床(chuang)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)方(fang)法(fa)如化(hua)療(liao)、放療(liao)等都具(ju)有(you)(you)強烈的(de)(de)副作(zuo)用。而納(na)(na)(na)米(mi)金(jin)獨特的(de)(de)光(guang)(guang)(guang)熱(re)(re)效(xiao)應則為癌癥(zheng)的(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)提供(gong)了新的(de)(de)思路——光(guang)(guang)(guang)熱(re)(re)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)。光(guang)(guang)(guang)熱(re)(re)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)是(shi)利用光(guang)(guang)(guang)熱(re)(re)材(cai)料將光(guang)(guang)(guang)能(neng)高效(xiao)地轉化(hua)為熱(re)(re)能(neng)，進而升高腫(zhong)(zhong)瘤組織(zhi)(zhi)的(de)(de)溫度，以(yi)達到(dao)殺死腫(zhong)(zhong)瘤細(xi)胞(bao)的(de)(de)目的(de)(de)，具(ju)有(you)(you)空間(jian)定位(wei)精準(zhun)、對(dui)患處(chu)周圍細(xi)胞(bao)組織(zhi)(zhi)損(sun)傷(shang)較(jiao)小的(de)(de)優(you)點(dian)。通(tong)(tong)過(guo)局部的(de)(de)紅外照射，納(na)(na)(na)米(mi)金(jin)粒子進行高效(xiao)的(de)(de)光(guang)(guang)(guang)熱(re)(re)轉換，同時還(huan)具(ju)有(you)(you)良好的(de)(de)生物(wu)相(xiang)容性，因此(ci)在(zai)(zai)癌癥(zheng)的(de)(de)光(guang)(guang)(guang)熱(re)(re)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)方(fang)面被寄予(yu)眾望。在(zai)(zai)2003年(nian)，Hirsch等人首先使(shi)用金(jin)納(na)(na)(na)米(mi)殼(ke)在(zai)(zai)體(ti)內和(he)(he)體(ti)外證明(ming)了NIR PTT。用聚乙(yi)二醇化(hua)金(jin)納(na)(na)(na)米(mi)殼(ke)孵(fu)育(yu)的(de)(de)乳腺癌細(xi)胞(bao)在(zai)(zai)NIR區域的(de)(de)吸收可(ke)(ke)調整。他們通(tong)(tong)過(guo)尾(wei)靜脈將PEG化(hua)的(de)(de)納(na)(na)(na)米(mi)殼(ke)注射到(dao)小鼠的(de)(de)血液中。顆(ke)粒通(tong)(tong)過(guo)增強的(de)(de)滲透性和(he)(he)保留(liu)（EPR）效(xiao)應積累(lei)到(dao)腫(zhong)(zhong)瘤中，由于快速(su)生長(chang)，腫(zhong)(zhong)瘤脈管系統(tong)通(tong)(tong)常比正常脈管系統(tong)更(geng)易泄漏，因此(ci)納(na)(na)(na)米(mi)級材(cai)料可(ke)(ke)以(yi)被動地滲入(ru)到(dao)腫(zhong)(zhong)瘤間(jian)隙。然后(hou)用激光(guang)(guang)(guang)下處(chu)理4分鐘(zhong)，磁共振溫度成像(xiang)顯示(shi)溫度升高超過(guo)30°C導致組織(zhi)(zhi)損(sun)傷(shang)。所(suo)有(you)(you)使(shi)用納(na)(na)(na)米(mi)顆(ke)粒和(he)(he)激光(guang)(guang)(guang)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)的(de)(de)腫(zhong)(zhong)瘤在(zai)(zai)第(di)10天出(chu)現(xian)完(wan)全壞死，90天后(hou)不再(zai)再(zai)生。

圖3 （A-B）激光(guang)治療；（C）光(guang)熱治療前后(hou)不同組(zu)的腫(zhong)瘤大小比較(jiao)

金納米(mi)粒子(zi)還(huan)是很好(hao)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)載體(ti)(ti)。許(xu)多藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)由(you)于其水(shui)溶性(xing)差、PH敏感(gan)等(deng)問題而不能直(zhi)接使用(yong)(yong)(yong)，需要載體(ti)(ti)將其運輸(shu)至(zhi)作用(yong)(yong)(yong)部位。用(yong)(yong)(yong)金納米(mi)顆粒對藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)成分進(jin)行包(bao)裹，用(yong)(yong)(yong)于調控其在體(ti)(ti)內釋藥(yao)(yao)(yao)速(su)度和(he)生(sheng)物(wu)(wu)透(tou)過(guo)性(xing)，可以大(da)大(da)提(ti)高藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)利用(yong)(yong)(yong)率。此外，這個載藥(yao)(yao)(yao)體(ti)(ti)系還(huan)可通過(guo)負(fu)載各種功能分子(zi)使其載體(ti)(ti)賦(fu)予PH響應(ying)性(xing)、靶向性(xing)等(deng)特點，在未來(lai)，有望在遞藥(yao)(yao)(yao)方(fang)面得到(dao)廣泛的(de)運用(yong)(yong)(yong)。

4、黃金在醫藥領域的其他應用

α-芳(fang)基(ji)酮是很多藥物、活性天然產物、功能材料(liao)的(de)(de)結(jie)構核心，合(he)(he)成(cheng)α-芳(fang)基(ji)酮衍生(sheng)物也成(cheng)了(le)(le)合(he)(he)成(cheng)化(hua)(hua)學家的(de)(de)重要任務之一(yi)。研(yan)(yan)究較(jiao)多的(de)(de)方向是過渡金(jin)屬催(cui)化(hua)(hua)的(de)(de)羰基(ji)α-芳(fang)基(ji)化(hua)(hua)，不過這類(lei)(lei)反應大部分(fen)都(dou)需(xu)要嚴苛的(de)(de)反應條(tiao)件（高溫或(huo)者強堿）。除(chu)此(ci)之外(wai)的(de)(de)其他(ta)一(yi)些方法(fa)，也都(dou)存(cun)在(zai)著(zhu)這樣那樣的(de)(de)問題(ti)。海德堡大學的(de)(de)A. Stephen K. Hashmi教授帶領的(de)(de)研(yan)(yan)究團隊(dui)在(zai)《德國(guo)應用化(hua)(hua)學》刊文(wen)，報道了(le)(le)黃金(jin)在(zai)可見光下可以催(cui)化(hua)(hua)分(fen)子間的(de)(de)炔類(lei)(lei)雙(shuang)官能化(hua)(hua)，生(sheng)成(cheng)α-芳(fang)基(ji)酮化(hua)(hua)合(he)(he)物。

圖5 金催化作(zuo)用α-芳基酮化合物的結構過程

均相金(jin)(jin)催(cui)化(hua)(hua)(hua)在近十年(nian)中(zhong)(zhong)取得了(le)很(hen)大(da)的(de)(de)(de)(de)發展(zhan)，但基(ji)于Au (I)/Au (III)氧化(hua)(hua)(hua)還(huan)原(yuan)的(de)(de)(de)(de)反應(ying)(ying)還(huan)很(hen)少。在先前(qian)研究的(de)(de)(de)(de)基(ji)礎上，Hashmi團(tuan)(tuan)隊希(xi)望能把金(jin)(jin)催(cui)化(hua)(hua)(hua)用于α-芳(fang)基(ji)酮的(de)(de)(de)(de)合成(cheng)(cheng)。他們設想在氧化(hua)(hua)(hua)還(huan)原(yuan)過程產(chan)(chan)生(sheng)高度(du)親(qin)電的(de)(de)(de)(de)芳(fang)基(ji)三價金(jin)(jin)中(zhong)(zhong)間產(chan)(chan)物，就能有效激活炔鍵(jian)進行親(qin)核加(jia)成(cheng)(cheng)，產(chan)(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)芳(fang)基(ji)/烯(xi)基(ji)三價金(jin)(jin)中(zhong)(zhong)間產(chan)(chan)物混合物在經過還(huan)原(yuan)消除和水解之后(hou)，就能得到(dao)α-芳(fang)基(ji)酮。隨后(hou)的(de)(de)(de)(de)實驗中(zhong)(zhong)，在藍(lan)色(se)LED發出的(de)(de)(de)(de)可見(jian)光(guang)下(xia)，Hashmi團(tuan)(tuan)隊在甲(jia)醇(chun)溶液(ye)中(zhong)(zhong)實現了(le)金(jin)(jin)催(cui)化(hua)(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)芳(fang)基(ji)重(zhong)氮鹽對炔類的(de)(de)(de)(de)1,2-雙(shuang)官(guan)能化(hua)(hua)(hua)，獲得了(le)不(bu)錯的(de)(de)(de)(de)收(shou)率，反應(ying)(ying)在室溫下(xia)進行，底(di)物的(de)(de)(de)(de)官(guan)能團(tuan)(tuan)耐受(shou)性也相當好。這一方法反應(ying)(ying)條件(jian)溫和，收(shou)率高，無(wu)需外加(jia)氧化(hua)(hua)(hua)劑和光(guang)敏劑，底(di)物適應(ying)(ying)性廣泛(fan)，這無(wu)疑擴展(zhan)了(le)Au (I)/Au (III)氧化(hua)(hua)(hua)還(huan)原(yuan)催(cui)化(hua)(hua)(hua)在有機(ji)合成(cheng)(cheng)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)應(ying)(ying)用。